История музея начинается с 1963 г., когда при Кировской писательской организации был создан литературный музей на общественных началах. В его становлении приняли участие писатели, книголюбы, краеведы, старожилы г. Кирова. 

Первая выставка была развёрнута в библиотеке им. А. И. Герцена весной 1967 г. Уже через год музею выделили специальное помещение в доме, где с 1848 по 1855 гг. проживал М. Е. Салтыков-Щедрин, отбывая ссылку в Вятке. В настоящее время это памятник истории и культуры федерального значения

25 октября 1968 г. состоялось торжественное открытие Кировского литературного музея, основу которого составил мемориальный кабинет писателя. В 1971 г. музей был реорганизован в отдел Кировского областного краеведческого музея. В 1980 г., в связи с открытием музея А. С. Грина, литературный музей преобразован в Дом-музей М. Е. Салтыкова-Щедрина. В 1997 г. в музее была оформлена новая экспозиция, основу которой составили подлинные предметы ХIХ века из губернского правления, из домов вятских знакомых писателя, редкие издания книг, журналов, газет, фотографии и документы той поры.

Память о писателе продолжает жить в изданиях его произведений, в работах современных художников и фотографов, запечатлевших места, где жил и служил М. Е. Салтыков-Щедрин.

Остались в музее и литературные традиции: здесь отмечаются юбилейные даты писателей-земляков, проводятся встречи с кировскими писателями и поэтами, литературные вечера, открываются выставки, посвящённые важнейшим событиям литературной жизни нашего города. В истории музея выставки: «Народные писатели Латвии в Кировской области» (1972 г.), рассказывающая о ссылке в Вятскую губернию Яна Райниса, о жизни и работе латышских писателей в Кировской области во время Великой Отечественной войны; «История книги и письменности на Вятской земле» (1970-е гг.) и т.д. В настоящее время музейная деятельность направлена на привлечение посетителей самых разных возрастов и интересов.

Дом-музей М. Е. Салтыкова-Щедрина, в содружестве с областной научной библиотекой им. А. И. Герцена, является организатором проведения в г. Кирове Салтыковских чтений.

Музей стал одним из культурных мест города, любимым и почитаемым кировчанами и гостями города.